Структура ядра пиримидинов проще и путь их биосинтеза короче, чем у пуринов. В то же время оба пути имеют ряд общих предшественников. ФРПФ, глутамин, СО2 и аспартат необходимы для синтеза всех пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. Синтез тимидиновых нуклеотидов, а также всех пуриновых нуждается в присутствии производных тетрагидрофолата. Можно отметить одно существенное различие в путях биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. В первом случае синтез начинается с молекулы рибозофосфата как интегральной части будущей молекулы предшественника нуклеотида, во втором случае сначала синтезируется пиримидиновое основание и только на последних стадиях присоединяется остаток рибозофосфата.

Синтез пиримидинового кольца (рис. 9) начинается с образования карбамоилфосфата из глутамина, АТР и СО2 в реакции, катализируемой в цитозоле карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1). Отметим, что карбамоилфосфатсинтаза, ответственная за ранние стадии синтеза мочевины, локализована в митохондриях.

Первый уникальный для биосинтеза пиримидинов этап — образование карбамоиласпартата в реакции конденсации карбамоилфосфата и аспартата катализируется аспартаттранскарбамоилазой (реакция 2). Затем в реакции, катализируемой дигидрооротазой, выщепляется Н2О и образуется кольцевая структура (реакция 3).

На следующем этапе происходит дегидрогенирование под действием дигидрооротатдегидрогеназы с использованием NAD в качестве кофактора, при этом образуется оротовая кислота (реакция 4).

В реакции 5 к оротовой кислоте присоединяется остаток рибозофосфата с образованием оротидилата (оротидинмонофосфат, ОМР). Этот процесс осуществляется оротат-фосфорибозилгрансферазой — ферментом, аналогичным гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазе и аденин-фосфорибозил-трансферазе, которые участвуют в фосфорибозилировании пуриновых колец.

Первый истинный пиримидиновый рибонуклеотид—уридилат (уридинмонофосфат, UMP) образуется при декарбоксилировании оротидилата (реакция 6). Таким образом, только на предпоследней стадии образования UMP происходит фосфорибозилирование гетероцикла.

Дигидрооротатдегидрогеназа митохондриальный фермент. Все остальные ферменты, участвующие в синтезе пиримидинов de novo, локализуются в цитозоле.

Фосфорилирование пиримидиновых нуклеозидмонофосфатов до соответствующих ди- и трифосфатов происходит аналогично тому, как это описано для пуриновых нуклеозидмонофосфатов (реакции 7—12). UTP аминируется до СТР; в реакции участвуют глутамин и АТР (реакция 9). Механизм восстановления пиримидиннуклеозиддифосфатов до соответствующих 2/-дезоксинуклеозиддифосфатов (реакция 10) также аналогичен тому, который описан для пуриновых нуклеозиддифосфатов (рис. 5 и 8).

Образование тимидилата (тимидинмонофосфат; ТМР) (реакция 12) — единственная реакция на пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов, требующая участия производного тетрагидрофолата в качестве донора одноуглеродного фрагмента. 2'-Дезокси-UMP метилируется тимидилатсинтазой, использующей N5, N10-метилентетрагидрофолат как донор метильной группы.

Рисунок 9. Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов.

Метиленовая группа N5, N10-метилентетрагидрофолата в ходе реакции восстанавливается до метильной и присоединяется к атому С-5 dUMP. Процесс сопровождается окислением тетрагидрофолатного переносчика до дигидрофолата. Можно считать, что в результате метилирования dUMP с образованием ТМР происходит полное восстановление гидроксиметильной группы серина (переносимой на тетрагидрофолат при образовании N5, N10-метилентетрагидрофолата) до метильной с одновременным окислением тетрагидрофолата до дигидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее мог функционировать, необходимо восстановить дигидрофолат до тетрагидрофолата. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, вынужденные синтезировать ТМР с образованием дигидрофолата, оказываются особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из таких ингибиторов — метотрексат (аметоптерин) широко используется как противоопухолевый препарат (см. ниже).

Похожие материалы:

Гены-модификаторы
Основателем генетики количественных признаков в нашей стране был Ю.А. Филипченко. Он изучал наследование размеров черепа крупного рогатого скота, длины колоса пшеницы и даже умственных способностей у человека. В одной из работ 1928 г. он ...

Структура генов
Ген представляет собой последовательность нуклеотидов ДНК размером от нескольких сотен до миллиона пар нуклеотидов, в которых закодирована генетическая информация о первичной структуре белка (число и последовательность аминокислот). Для р ...

Обзор литературы. Систематическое положение лося уссурийского (Alces alces cameloides)
Класс: млекопитающие (Mammalia) Тип: хордовые Подтип: позвоночные Отряд: парнокопытные (Ordo Artiodaktula Owen) Подотряд: жвачные (Subordo Ruminantia Scopoli) Семейство: оленевых (Familia Cervidae Gray) Род: лосей (Genus Alces Grey) ...