Информация » Биосинтез дезоксирибонуклеотидов » Ингибиторы ферментов синтеза дезоксирибонуклеотидов и использование их для лечения злокачественных новообразований

Ингибиторы ферментов синтеза дезоксирибонуклеотидов и использование их для лечения злокачественных новообразований

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин – также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например, рака молочной железы (см. рис. 32.1; табл. 32.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Таблица 1. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств. 1 ОЛЛ — острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ — острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ — хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ — хроническая миелогенная лейкемия.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивиты.

Антагонист пиримидина — фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстого кишечника, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил дает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, понос. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

Аналогичными свойствами обладает препарат фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишки, раке желудка.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (ци-тозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоид-ной лейкемиях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флуда-ра) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе. Обычно его назначают при резистентности к стандартным курсам химиотерапии.


Похожие материалы:

Выводы
Все методы биологической диагностики почв основаны на понимании того, что почва как среда обитания составляет единую систему с населяющими ее популяциями разных организмов. В зависимости от сочетания природных факторов, определяющих почво ...

Относительное значение в эволюции малых мутаций и макромутаций
Большинство эволюционных генетиков подчеркивают важную роль в эволюции малых мутаций. Согласно же мнению меньшинства, к которому принадлежат Гольдшмидт (Goldschmidt, 1940; 1952; 1953; 1955*) и некоторые другие ученые, главную роль в эволю ...

Биологические мутагены
Ø специфические последовательности ДНК — транспозоны; Ø некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа); Ø продукты обмена веществ (продукты окисления липидов); Ø антигены некоторых микроорганизмов. ...